技经观察丨抗生素耐药性持续恶化，新抗生素的研发陷入困境

抗生素耐药性已经成为威胁公共卫生和现代医学的全球性危机，被世卫组织（WHO）评为全球十大健康威胁之一。随着抗生素耐药性的发生率和致死率逐年上升，受到世界各国政府和主要卫生机构的重点关注。2022年9月，英国发展研究所（IDS）在《为无声大流行的悖论找到正确解决方法》一文中讨论了抗生素耐药性逐年增多但新抗生素的制造却逐年递减的悖论。抗生素研发方面最主要的障碍在于投入巨大但回报却微乎其微，这也导致大型制药公司纷纷推出抗生素市场。目前，世界范围内的抗生素研发管线濒临枯竭。

一、抗生素耐药性日益严峻，威胁全球健康

抗生素是对抗致命细菌感染的标准治疗方法和主要手段，通过杀死细菌或防止其传播而发挥作用，是现代医学的支柱，也是全球健康安全不可或缺的一部分。然而，多年来的滥用和过度使用以及细菌的自然进化，使很多抗生素靶向的细菌目标已对其产生抗药性，发展为“超级细菌”并加速扩散，致使抗生素的有效性大幅降低或失去作用，进而导致现有传染病威胁重现以及新兴威胁的出现，难以治疗的多种药物感染日益流行，对全球人类福祉构成了根本性威胁。

自抗生素商业化开始，抗生素滥用的现象一直很普遍。在初级保健层面，45%-66%的抗生素处方是不必要的；约50%的处方中，抗生素种类、剂量或治疗时间不合适。当前，全球的抗生素耐药性已经攀升到高危水平且仍在持续蔓延和恶化，每年约有70万人死于耐药性感染，中低收入国家受到的影响尤为严重。2022年1月，《柳叶刀》期刊（The Lancet）发表《2019年全球细菌耐药性负担：系统分析》报告，提供了其进对抗生素耐药性最全面的统计，并指出，2019年，有495万人死于抗生素失效。另据世卫组织预测，到2050年抗生素耐药性每年可能导致1000万人死亡，比癌症引起的死亡人数还要多。抗生素耐药性是对全球卫生、食品安全和发展的最大威胁之一，对人类、动植物和环境健康构成严峻挑战，破坏农业粮食系统的可持续性，甚至被称为“无声的大流行病”。未来，如果没有有效的新抗生素出现，将有更多人会因为抗生素耐药性而死亡。

二、不可持续的创新生态系统进一步加剧抗生素耐药性

解决抗生素耐药性的方案主要有两种：一是开发新的抗生素，取代现已失效的抗生素；二是更明智地使用现有抗生素，即抗生素的管理。但是，抗生素管理仅作为一种在新抗生素出现并重建有效防御前阻止耐药性继续上升的缓解措施，无法根治抗生素耐药性。最根本的解决办法仍然是开发新的抗生素。然而，目前最大的问题在于没有制药商愿意制造新抗生素，抗生素市场几近枯竭。

（一）抗生素研发停滞不前，新抗生素种类严重不足

近年来，全球药物研发支出逐年增加，但抗生素的研究与开发停滞不前。与其他药物相比，抗生素的购买成本极低，但开发、试验并将药物推向市场的成本却非常高。候选抗生素从临床前阶段发展到临床阶段大约需要10-15年，耗资约10亿美元，且大多数新药在上市后的平均2-3年内会出现耐药性。对于现有的抗生素种类，平均每15种临床前开发的药物中只有一种能到达患者手中，而新的抗生素类种中只有1/30的候选药物能接触到患者。2021年，世卫组织的抗生素研发管线分析指出，世界在开发新的、急需的抗生素以应对耐药性感染方面几乎没有取得任何进展。

2016年，英国《在全球范围内应对耐药性感染：最终报告和建议》报告指出，未来十年将需要15种新抗生素，其中至少有四种是针对最危险细菌物种的新突破性产品，应具有新的化学结构或与现有抗生素不同的作用机制。但是，目前正在研发的抗生素中，仅16%（43种中有7种）被归类为新型抗生素。2017年以来，世卫组织仅批准了12种抗生素，其中10种属于现有种类且具有既定的抗生素耐药机制。2021年，针对优先病原体的临床开发中只有27种新抗生素，低于2017年的31种产品。

（二）大型制药商退出抗生素市场，研发管线近乎枯竭

研发成功率低、制造成本高以及审批过程漫长等因素都成为新抗生素开发的障碍。“高投入、低回报”的模式使制药公司望而却步，缺乏创新迅速削弱了市场上数量有限的新抗生素的有效性。而且，由于没有财政支持和激励，一些大型制药公司几乎完全退出了抗生素市场。2016-2019年间，制药巨头赛诺菲、诺华和阿斯利康等均宣布退出抗生素研发行业，转而进入利润更丰厚的其他研发领域。生产商退出的同时也带走了关键人力和基础设施资源，只留下少数从事抗生素研究的微型/中小型企业。大型制药公司能够提供“广泛的制造基础设施和全球分销能力”，对抗生素生态系统至关重要，他们的退出给抗生素市场的未来留下了不确定性。此外，由于新抗生素短缺且耐药性与日俱增，卫生专家呼吁在除最严重的病例之外减少抗生素的使用，这也成为制药商不愿意制造新抗生素的主要原因之一。

三、新的市场模式或将推动抗生素市场走向创新

新的抗生素能够让临床医生在治疗抗性感染是有更多选择，虽然有些药物不一定会被立即投入使用，但却是延长抗生素有效性的最后手段。如果投资、回报和利润能得到保证，抗生素的开发便能重新焕发活力。实现这一目标的方法之一是将目前按使用量付费的模式改为“订购”模式（通常称为“Netflix模式”），即制药公司开发和生产的抗生素无论使用与否，都会得到一笔定期的固定费用。这种拉动式的激励措施至少在原则上是双赢的：制药公司在药物生产方面获得回报，而社会上则得到可以扩大库存的抗生素。

2020年6月，英国启动全球首个抗生素“订购”计划。英国国民医疗服务体系（NHS）与美国辉瑞公司和日本盐野木公司达成一项为期10年的协议，每年向两家制药公司支付1000万英镑的固定费用，以激励新抗生素药物的开发；同年9月，瑞典启动对新抗生素研发、测试和上市签订合同的“订购”模式，以确保抗生素供应；2021年，美国通过《启动抗生素订购以终止耐药性激增（PASTEUR）法案》，旨在与抗生素制造商签订“订购”合同，期限从五年到抗菌素的专利期不等，每年给予其合同规定的费用，具体金额取决于临床需要和药物的创新性的资格和金额。

这些激励开发具有新作用机制和新结构的抗生素的计划和法案，将有助于重振行业、激活市场，并创造出一个应对超级细菌的强大“武器库”。2022年2月，波士顿咨询公司（BCG）在《订购模式解决抗生素耐药性的案例》报告中分析了拉动式激励措施的五种模式：订购模式；市场准入奖励和货币奖励；持续收入激励；专营权扩展；以及加速批准和优先审查凭证。其中“订购”模式可以为新抗生素的开发创建一个可行且可持续的创新生态系统。此外，查尔斯河协会（CRA）在一篇研究中认为，“专营权扩展”（TEE）或为推动欧洲抗生素研究并为欧洲节省成本的最可靠解决方案。TEE旨在向合格新型抗生素的开发人员提供凭证，该凭证可用于将其药物的专营权延长一段时间或出售给另一家公司，从而为成功的抗生素研究支付费用。

四、未来推动抗生素创新研发的潜在解决方案

2022年2月，生物技术创新组织（BIO）发布《抗菌治疗的创新状况》报告，强调了改进抗生素行业创新的必要性。报告指出，目前的抗生素研发管线不足以应对耐药感染的威胁，而面对抗生素市场的严峻挑战，必须实施拉动式激励措施，确保对抗生素研发管线进行可持续投资。BIO建议，搭建“资金充足、回报适当的生物技术生态系统”，促进能够对抗新耐药菌的抗生素的研究和开发。

2022年5月，英国发展研究所主办了一场抗生素耐药性对话。席间，专家们强调国内存在必要的人力和基础设施资源才能充分实现拉动国际市场的潜在长期利益；通过改进现有临床数据和创建新的协作和知识共享机制，为抗生素开发战略和实践提供信息；加强跨部门协调并扩大国际合作，包括与中国等国家开展合作，推动有针对性的、经过充分验证的抗生素创新和耐药性控制。

澳大利亚非盈利媒体“对话”（Conversation）建议成立国际抗生素研发机构。与人类基因组项目类似，一个国际资助的研究所可以资助和指导有应用前景的化合物研究，并快速生产新的抗生素而无需盈利。公有抗生素研究可能带来“全球四连胜”：克服当前的市场失灵和研发专业知识的流失；根据最大的国际（非商业）需求优先进行研发；加强抗生素的适当、合理使用；在全球范围内增加可负担的有效抗生素。

美国国际战略研究中心（CSIS）认为，美国应在抗生素耐药性方面发挥重要的全球领导作用，并在制定机制以维持抗生素开发和刺激创新替代品的创造方面发挥主导作用。CSIS提出，美国应积极推进有关抗生素研发的国际资源的整合，加强抗生素耐药性的监测、管理和遏制行动，包括为微生物诊断和疫苗研发提供额外支持；为监测和减少抗生素耐药性行动增加资金；制定业界同意和支持的具体行动计划，为新型抗生素和其他对策的开发以及市场可持续性创造有效的激励措施。

参考文献：

[1]美国政府与抗生素耐药性[EB/OL].https://www.csis.org/analysis/us-government-and-antimicrobial-resistance

[2]抗菌素耐药性—如何阻止一场悄无声息的大流行[EB/OL].https://www.weforum.org/agenda/2022/04/antimicrobial-resistance-health-amr-radio-davos/

[3]大药厂失败：抗生素管线需公有制[EB/OL]. https://theconversation.com/big-pharma-has-failed-the-antibiotic-pipeline-needs-to-be-taken-under-public-ownership-126058

[4]AMR政策对话：推动抗菌药物发现的创新解决方案[EB/OL].https://www.amr-insights.eu/amr-policy-dialogue-driving-innovative-solutions-for-antimicrobial-discovery/

[5]2019年全球细菌耐药性负担：系统分析[EB/OL]. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)02724-0/fulltext

[6]为无声大流行的悖论找到正确解决方法[EB/OL]. https://www.ids.ac.uk/opinions/navigating-the-paradox-of-the-silent-pandemic/

[7]订购模式解决抗菌素耐药性的案例[EB/OL]. https://www.bcg.com/publications/2022/model-for-tackling-antimicrobial-resistance

[8]新的BIO报告预测抗生素行业的未来不确定性[EB/OL].https://www.pharmaceutical-technology.com/news/new-bio-report-forecasts-uncertain-future-antibiotics-sector/

[9]新证据表明，“TEE”系统将振兴抗生素研究并为欧洲节省资金[EB/OL].https://www.efpia.eu/news-events/the-efpia-view/statements-press-releases/tee-system-will-revitalise-antibiotic-research-and-save-money-for-europe-new-evidence-shows/

作者简介

张芮晴 国务院发展研究中心国际技术经济研究所研究三室，三级分析员

研究方向：生物领域形势跟踪及关键核心技术、前沿技术研究

联系方式：[e-mail]

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编辑丨郑实

研究所简介

国际技术经济研究所（IITE）成立于1985年11月，是隶属于国务院发展研究中心的非营利性研究机构，主要职能是研究我国经济、科技社会发展中的重大政策性、战略性、前瞻性问题，跟踪和分析世界科技、经济发展态势，为中央和有关部委提供决策咨询服务。“全球技术地图”为国际技术经济研究所官方微信账号，致力于向公众传递前沿技术资讯和科技创新洞见。

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